HISTORIA

“El descubrimiento de la Heparina fue el resultado de mi determinación para lograr algo por mis propios medios”
Jay McLean, MD – “The Discovery of Heparin”

Incluida en el listado de Medicinas Esenciales de la Organización Mundial de la Salud, la Heparina es un  glicosaminoglicano altamente complejo, que se utiliza ampliamente como anticoagulante y antitrombótico, y que está cumpliendo 100 años desde su curioso descubrimiento en 1916.
Producto biológico de origen animal, en la actualidad se extrae mayoritariamente de mucosa intestinal de origen porcino o bovino, pero también puede ser extraída de pulmón bovino y otros órganos pero con menor rendimiento. A lo largo de los años, la familia de la heparina se diversificó. Así es como hoy podemos encontrar Heparina Sódica Inyectable, Heparina de Bajo Peso Molecular, Heparina de Calcio, Heparina de Litio, Heparina de Amonio, Heparinoides, entre otros. En general se usan en formas farmacéuticas inyectables salvo la Heparina de Litio y la Heparina de Amonio que se utilizan en dispositivos médicos utilizados para la recolección de muestras de sangre, y los Heparinoides y otros derivados que pueden ser utilizados en forma oral y tópica.


Curioso Descubrimiento
100 años después existe una controversia en cuanto al crédito del descubrimiento de la heparina. Inicialmente fue atribuido al fisiólogo estadounidense William H. Howell (1860 – 1945) pero algunos autores atribuyeron el descubrimiento a uno de sus alumnos, Jay McLean (1890 – 1957), estudiante de medicina de segundo año, quien hacia 1916 realizaba un trabajo de investigación bajo la dirección de Howell.
McLean no estaba buscando aislar un anticoagulante sino que estaba investigando fosfolípidos con actividad tromboplastica en extractos de distintos tejidos animales. Dos de esos extractos, uno de corazón (cuorin) y otro de hígado (heparphosphatid) mostraron propiedades anticoagulantes. Luego de varios ensayos similares obteniendo los mismos resultados, McLean reportóo su hallazgo a Howell, quien le soliocitó a McLean demostraciones prácticas para asegurar que sus extractos evitaban la coagulación de la sangre fresca de un gato (esto fue luego la base de la unidad internacional de heparina). 
En 1917 McLean dejo la universidad y Howell continuó y completó la investigación nombrándola como “Heparina” en 1918. La mejora de Howell en la investigación fue cambiar la forma de extracción en éter a extracción en agua con una posterior precipitación con acetona (Howell 1925). Los extractos obtenidos de esta forma son considerados como las primeras preparaciones de heparina cruda.
Si hablamos del descubrimiento de la heparina tal como la conocemos hoy entonces debemos decir que fue Howell quien la aíslo por primera vez. Pero si consideramos, tal como lo hizo Jaques en 1978 en su artículo sobre el descubrimiento de la heparina, que un descubrimiento científico se atribuye generalmente a un individuo cuyas observaciones conducen a un exitoso desarrollo y aplicación, entonces fueron las observaciones de McLean las que guiaron a Howell en ese camino.

Unidad de medida
La unidad original de actividad biológica de la heparina fue definida por Howell en 1923 como “la mínima cantidad de heparina necesaria para mantener la fluidez de 1 ml de sangre de un gato durante 24 hs a 0°C” (Howell 1925).
Para realizar la medición, se tomaba la sangre directamente de un gato anestesiado y se colocaba en varios tubos con distinta concentración de heparina. 
Dado que la recolección de sangre fresca se hacía poco practica al aumentar la cantidad de ensayos a realizar, el uso de plasma bovino anticoagulado con citrato fue desarrollado por algunos investigadores hacia 1940. Esta fue la base del método de USP en 1950 que utilizaba plasma ovino citratado.

Evolución
Luego de su descubrimiento en 1916 y su producción comercial inicial en 1920, los primeros estudios en animales y ensayos clínicos se realizaron hacia 1930. En 1939 aparece la primera heparina comercializada como un producto farmacéutico en E.E.U.U: “Liquaemin”, fabricado por Roche – Organon con Heparina de pulmón bovino.
Al mismo tiempo se desarrollaron y mejoraron los métodos de análisis, y para 1950 la heparina ya tenía su monografía en la USP.
Para esa misma época y debido a laosla escasezs de pulmón bovino (que se utilizaba para alimentación de otros animales) se comenzaron a utilizar otros tejidos animales como fuente de heparina. La mucosa intestinal porcina fue el tejido de elección por su buen rendimiento y por ser un subproducto de la elaboración de salchichas y otros embutidos.
Hacia 1960 se establece la estructura de la unidad de disacárido básica aunque el conocimiento de la heterogeneidad y de la estructura fina de las cadenas de heparina se continuó acumulando durante los siguientes 20 años. 
A mediados de la década de 1970 se comienzan a investigar las Heparinas de Bajo Peso molecular o Heparinas Fraccionadas que comenzaron a comercializarse hacia mediados de la década de 1980. Su uso a bajas dosis y por via subcutánea la hizo eficaz luego de cirugías ortopédicas. Actualmente las distintas heparinas de bajo peso molecular difieren en su método de elaboración, las más conocidas son Enoxaparina, Parnaparina, Dalteparina, entre otras.
A finales de la década del 1980, se produce una epidemia de Encefalopatía Espongiforme Bovina (EEB) también conocida como Virus de la Vaca Loca. Hasta ese momento la heparina podía ser obtenida tanto de mucosa intestinal porcina como de mucosa intestinal o pulmón bovino y la contaminación cruzada entre dichos orígenes no era un problema. A partir de esta epidemia, la mucosa intestinal porcina fue la elegida como fuente de origen, especialmente en EEUU y en Europa, y la mayor parte de la producción paso a China debido a la disponibilidad de ganado porcino. En América del Sur se mantuvo la producción de ambos orígenes, especialmente en países en los cuales no se presentaron casos de EEB y se implementaron dentro del proceso de elaboración pasos de validada capacidad de inactivación viral tanto para virus convencionales como para virus lentos o priones (causantes de EEB).
Este evento, sumado al hecho que el método de elaboración de heparina tiene un alto consumo de solventes y genera una cantidad importante de efluentes especiales, generó el inicio de investigaciones para elaborar moléculas heparino - símiles de origen no animal, por ejemplo de algunas cepas de Escherichia coli que biosintetizanm polisacáridos naturales en su capsula. Esto sigue aún bajo estudio. 
A finales del año 2007 y principios de 2008, se produce otro evento global que involucra directamente a la Heparina: se reportaron efectos adversos de “tipo alérgico” en EEUU y en Europa y se encontró que los mismos se debieron a la contaminación de Heparinas porcinas con Condroitin polisulfatado. Las consecuencias de esto fueron a nivel global, y derivaron en:


• Mayor control en todos los estadios de la cadena de distribución de la heparina de cualquier origen a través de las Autoridades Sanitarias de los distintos países.
• Cambio en los métodos de análisis y de sustancias relacionadas.
• Mayor control de trazabilidad de origen del tejido de acuerdo a especies bovina o porcina. 


Se podría pensar que por su historia ya todo se sabe de la heparina, sin embargo hoy en día sigue siendo estudiada y sigue generando algunas sorpresas por ejemplo, en el estudio de las diferencias estructurales que presenta la molécula en función del tejido animal de origen y la relación que esto tiene con su actividad biológica, identidad, peso molecular, entre otros ensayos. 
La heparina en la actualidad es un producto centenario que sigue siendo necesaria para salvar vidas humanas. A futuro podría existir la posibilidad de obtener moléculas similares a través de un proceso biotecnológico pero hoy en día una parte del mundo utiliza Heparinas de origen porcino y la otra parte utiliza heparinas de origen bovino. Ambas siempre bajo la lupa de las agencias reguladoras locales e internacionales.

 

 

 

Referencias
The Discovery of Heparin – Jay McLean – Circulation. 1959; 19:75-78
R. Lever et al. (eds.), Heparin – A Century of Progress, Handbook of Experimental Pharmacology 207, DOI 10.1007/978-3-642-23056-1_18, Springer – Verlag Berlin Heidelberg 2012